Η Σκόπελος στους αρχαίους χρόνους ονομαζόταν Πεπάρηθος. Οι πρώτοι της κάτοικοι ήταν Κρήτες από την Κνωσό. Κατά τη μυθολογία, αρχηγός των Κρητών ήταν ο Στάφυλος, γιος του Θησέα και της Αριάδνης.
Η Σκόπελος συμμετείχε σε όλους τους πολέμους, και ήταν αποικία των Αθηνών. Το πολίτευμα του νησιού ήταν Δημοκρατικό. Το νησί συμμετείχε επίσης στους Ελληνικούς Αθλητικούς αγώνες. Μάλιστα ο Αγνώντας, ένας Αθλητής της Πεπαρήθου το 569 π.Χ είχε κερδίσει στους αγώνες δρόμου και προς τιμήν του, ο σημερινός κόλπος του Αγνώντα πήρε το όνομα του.
Ακόμη και στο μαντείο των Δελφών οι κάτοικοι της Πεπαρήθου είχαν αφιερώσει ένα άγαλμα του θεού Απόλλωνα , γιατί είχαν κερδίσει τους Κάρες σε μία μάχη.
Η Πεπάρηθος είχε επίσης σημαντικές αρχαίες πόλεις όπως η Κνωσσός, ο Πάνορμος και η Σελινούς. Σήμερα, ένα μεγάλο τμήμα του κάστρου στον Πάνορμο σώζεται. Η Κνωσσός μετανομάστηκε σε Γλώσσα.
Στους βυζαντινούς χρόνους χρησιμοποιήθηκε ως τόπος εξορίας. Στα χρόνια της φραγκοκρατίας ήταν τμήμα του δουκάτου της Νάξου, αργότερα όμως την κατέλαβε ο Λικάριος, που υπηρετούσε τον βυζαντινό αυτοκράτορα Μιχαήλ Η΄ Παλαιολόγο. Από τότε παράμεινε ελληνική ως το 1453, για να περάσει έπειτα στην κυριαρχία των Βενετσιάνων.
Καταφύγιο των πειρατών οι πολλοί όρμοι της. Το 1538 ο Τούρκος ναύαρχος Χαϊρεδιν Μπαρμπαρόσα κατέλαβε το νησί και έσφαξε τους κατοίκους του. Ξένοι περιηγητές, που επισκέφτηκαν το νησί κατά το 16ο αι. αφηγούνται πως ήταν ακατοίκητο. Αργότερα αποικίστηκε και πάλι αλλά γνώρισε πολλές επιδρομές πειρατών.